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Kongenitales Myasthenie-Syndrom

Prof. Dr. J.P. Sieb, Stralsund

Wie bei der Myasthenia gravis ist bei den angeborenen Störungen der neuromuskulären Signalübertragung, den kongenitalen Myasthenie-Syndromen, die Impulsübertragung zwischen Nerv und Muskel gestört. Folge ist eine Muskelschwäche. Von der Myasthenia gravis unterschiedlich sind bei diesen Erkrankungen jedoch Krankheitsentstehung, Symptome und Therapieoptionen.

Diesen sehr seltenen, angeborenen Erkrankungen liegen unterschiedliche Störungen der neuromuskulären Signalübertragung zugrunde:

Die kongenitalen Myasthenie-Syndrome

Präsynaptische Defekte:

Kongenitales Myasthenie-Syndrom mit episodischen Apnoen (Mutationen im Gen für die Cholin-Acetyltransferase) (früher auch als Familiäre infantile Myasthenie bezeichnet)

Syndrom mit Vesikel-Mangel und reduzierter Quantenfreisetzung

Kombinierte prä- und postsynaptische Defekte:

Acetylcholinesterase-Defizienz (Mutationen im COLQ-Gen)

Postsynaptische Defekte

Mit maßgeblicher Veränderung der kinetischen Eigenschaften des AChR-Ionenkanals (teilweise mit AChR-Defizienz): verlängerte Offenzeit des AChR-Ionenkanals; verkürzte Offenzeit des AChR-Ionenkanals

Defizienz des AChR-Ionenkanals (teilweise geringfügige Veränderungen der kinetischen Eigenschaften des AChR): Mutationen in den Genen für die Untereinheiten des AChR; Mutationen im Rapsyn-Gen

AChR: Acetylcholinrezeptor-Ionenkanal.

Das klinische Bild dieser Erkrankungen ist uneinheitlich:

Krankheitsbeginn: Typischerweise fällt bereits im Säuglingsalter eine Schrei- und Trinkschwäche auf und die weitere motorische Entwicklung, wie das Laufenlernen, ist bei normaler Intelligenz verzögert. Manche dieser Defekte, wie das Slow channel-Syndrom, manifestieren sich jedoch erst im frühen Erwachsenenalter.

Familienanamnese: Die meisten dieser Syndrome werden autosomal-rezessiv vererbt, weshalb sich in den Familien häufig nur ein erkranktes Kind gesunder Eltern findet. Bestimmte ethnische Gruppen (Balkan, östliches Mittelmeer, Sinti und Roma) scheinen besonders häufig betroffen zu sein.

Muskelschwäche und Verlauf: Das Spektrum reicht von schweren bereits im frühen Kindesalter tödlichen Krankheitsverläufen bis zu einer nur bei besonderen Ausdauerleistungen behindernden Schwäche. Neben einer andauernden Muskelschwäche registrieren die Erkrankten teilweise selbst, dass körperliche Anstrengung und teilweise auch Wärme zu einer weiteren Abnahme der Muskelkraft führen. Bei dem Kongenitalem Myasthenie-Syndrom mit episodischen Apnoen ist diese Belastungsintoleranz besonders ausgeprägt. Im Kindesalter kommt es hier durch Fieber, Überanstrengung oder aber auch ohne erkennbaren Grund zu Krisen mit einer sich rasch akzentuierenden Schwäche, die gegebenenfalls mit einer lebensbedrohlichen Ateminsuffizienz verbunden ist. Bei diesem Syndrom sind die betroffenen Kinder im Intervall häufig weitestgehend unauffällig. Ursache sind Mutationen im Gen für die Cholin-Acetyltransferase. Bei einigen kongenitalen Myasthenie-Syndromen ist die Beweglichkeit der Augäpfel eingeschränkt.

Zusatzdiagnostik

Klinisch ist bei der Möglichkeit eines kongenitalen Myasthenie-Syndroms eine serologische und elektrophysiologische Diagnostik erforderlich. Der Nachweis von anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörpern belegt die Diagnose einer Myasthenia gravis und schließt das Vorliegen eines kongenitalen Myasthenie-Syndrom weitestgehend aus. Im EMG-Labor wird nach einem Beleg für eine Störung der neuromuskulären Signalübertragung gesucht.

Bei der Heterogenität der kongenitalen Myasthenie-Syndrome ist vor einer molekulargenetischen Diagnostik eine möglichst genaue klinische Zuordnung des zugrundeliegenden Defekts erforderlich. Folgende Syndrome können bislang molekulargenetisch diagnostiziert werden:

kongenitales Myasthenie-Syndrom mit episodischen Apnoe-Phasen (Mutationen im Gen für Cholinacetyl-Transferase, ChAT)

Acetylcholinesterase-Defizienz (Mutationen im Gen für die Kollagenverankerung COLQ des Enzyns an der Basallamina)

Mutationen in den Genen für die AChR-Untereinheiten

Mutationen im Gen für Rapsyn (Über Rapsyn ist der AChR am Zytoskelett verankert.)

Mutationen in der epsilon-Untereinheit des AChR bzw. im Rapsyn-Gen sind am häufigsten unter den kongenitalen Myasthenie-Syndromen.

Therapie

Einige kongenitalen Myasthenie-Syndrome können gezielt medikamentös beeinflusst werden. Pyridostigmin (Kalymin®, Mestinon®) ist nur bei einem Teil der kongenitalen Myasthenie-Syndrome therapeutisch wirksam. So können bei dem Kongenitalen Myasthenie Syndrom mit episodischen Apnoen die hier auftretenden krisenartigen Verschlechterungen mit vergleichsweise geringen Pyridostigmin-Gaben sehr gut beeinflusst werden. Pyridostigmin kann bei dieser Erkrankung Leben retten.

Eine weitere Behandlungsmöglichkeit bei einigen kongenitalen Myasthenie-Syndromen besteht in der Gabe von 3,4-Diaminopyridin.

Das Slow channel-Syndrom beruht auf einer verlängerten Offenzeit des AChR. Hier werden therapeutisch Chinidin und Fluoxetin eingesetzt, die den AChR-blockieren.

Bei Patienten vor dem 50. Lebensjahr mit einer diagnostisch unklaren Muskelschwäche die Möglichkeit eines kongenitalen Myasthenie-Syndroms erwogen werden.

Erster diagnostischer Schritt ist die elektrophysiologische Suche nach einem Beleg für gestörte neuromuskulären Signalübertragung gesucht.

Hilfreich für eine molekulargenetische Untersuchung ist eine möglichst genaue klinische Zuordnung erforderlich. Die Erkrankungen beruhen überwiegend auf Muationen im Gen für die epsilon-Untereinheit des Acetylcholinrezptor-Ionenkanals bzw. im Rapsyn-Gen.

Teilweise ist bei den kongenitalen Myasthenie-Syndromen eine gezielte Pharmakotherapie möglich.

Weiterführende wissenschaftliche Literatur zu den kongenitalen Myasthenie-Syndromen:

Engel A. G., K. Ohno & S. M. Sine. Sleuthering molecular targets for neurological diseases at the neuromuscular junction. Nature Rev. Neurosci.

Sieb J. P., S. Kraner & O. K. Steinlein. Congenital myasthenic syndromes. Sem. Pediatric Neurol. 9:108-119, 2002.

Sieb, J. P., S. Kraner, W. Köhler, B. Schalke & O. Steinlein. Myasthenia gravis und myasthene Syndrome. Dtsch. Ärztebl.:A3496-A3500, 2000.

Der Autor steht gerne für Anfragen zur Verfügung

Prof. Dr. J.P. Sieb
Chefarzt der Klinik für Neurologie, Geriatrie und Palliativmedizin
Hanse-Klinikum
Große Parower Straße 47-53
18410 Stralsund
Tel. 03831-35-2550
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